منذ الخمسينيات من القرن الماضي، كان العلماء يحاولون معرفة سبب ارتباط وجود الكثير من الدوبامين في الدماغ بالفصام؛ تفترض فرضية الدوبامين الخاصة بالفصام أنه في الأشخاص المصابين بمرض الدماغ هذا يصبح تدفق الدوبامين عبر مسارات مختلفة غير منظم بطريقة تغمر الدماغ بكميات زائدة من هذا الناقل العصبي.

لقد ثبت جيدًا أن مسارات الدوبامين متورطة في الفيزيولوجيا المرضية لمرض انفصام الشخصية والذهان! ومع ذلك لا يزال الباحثون يحاولون معرفة كيف ولماذا تغمر مسارات الدوبامين بكمية كبيرة من الدوبامين.

تعمل مستقبلات D2 الذاتية على إبطاء تدفق الدوبامين على طول مسارات محددة؛ هناك أربعة مسارات رئيسية للدوبامين في دماغ الإنسان، من بين هذه المسارات الأربعة الدوبامينية تتدفق أنظمة الدوبامين التي عادةً ما تلعب دورًا رئيسيًا في سلوك البحث عن المكافأة والتحفيز والإدمان عبر منطقة النواة.

عادةً ما يتم التحكم في تنظيم إفراز الدوبامين المخطط في النواة من خلال مجموعة فرعية من مستقبلات الدوبامين المثبطة تسمى D2-autoreceptors، عندما تعمل هذه المستقبلات الذاتية بشكل صحيح فإنها تحافظ على "منطقة المعتدل" التي تحتوي على ما يكفي من الدوبامين ولكن ليس كثيرًا.

عند الأفراد الأصحاء الذين لا يعانون من أعراض الفصام أو الذهان تعمل هذه المستقبلات الذاتية عادةً كحراس البوابة الذين يبطئون تدفق الدوبامين، ولكن إذا تعرضت المستقبلات الذاتية للخطر ولم تستطع منع كمية الدوبامين المنبعثة من الخلايا العصبية الدوبامينية فإن الدماغ يغمره الكثير من الدوبامين.

من الناحية المثالية تمنع المستقبلات الذاتية في النواة تدفق الدوبامين بطرق تساعد في الحفاظ على التوازن الديناميكي بين إطلاقه وإعادة امتصاصه عبر مسارات الدوبامين التي تنتقل إلى أجزاء أخرى من الدماغ، تعمل الأدوية المضادة للذهان عادةً على زيادة قدرة المستقبلات الذاتية على تثبيط تخليق وإفراز الدوبامين مما يمنعه من إغراق الدماغ.

الآليات الجزيئية التي تسهل تثبيط إفراز الدوبامين بواسطة مستقبلات D2 الذاتية وكيف أن مضادات الذهان تعزز قدرة المستقبلات الذاتية على تنظيم تدفق الدوبامين ليست مفهومة تمامًا بعد، لكن أبحاث الدماغ الرائدة بعد الوفاة تلقي الضوء على كيف يمكن للآليات الجينية أن تغير قدرة المستقبلات الذاتية في النواة لإبطاء تدفق الدوبامين.

لغز محير: ما الرابط بين الدوبامين والفصام؟

تعطينا دراسة جديدة حول فرضية الدوبامين لمرض انفصام الشخصية من قبل الباحثين في معهد ليبر لتنمية الدماغ (LIBD) أدلة جديدة حول كيفية تأثير التعبير الجيني في النواة على قدرة المستقبلات الذاتية على تثبيط التدفق من الدوبامين في مرضى الفصام.

نُشرت نتائج هذا التحليل الأخير بعد الوفاة للمناظر الطبيعية الجينية والنسخية للنواة المذنبة في 443 شخصًا (245 فردًا عصبيًا، 154 مصابًا بالفصام، 44 مصابًا باضطراب ثنائي القطب) في 1 نوفمبر في مجلة Nature Neuroscience.

يوضح العلماء: "ركزت معظم دراسات التعبير الجيني في أدمغة الأفراد المصابين بالفصام على المناطق القشرية لكن ما تحت القشرية متورطة بشكل بارز في المرض، وتستهدف الأدوية المضادة للذهان الحالية تعصيب الدوبامين بكثافة فيها"، وأشار الباحثون إلى أنهم حددوا العديد من الجينات المرتبطة بخطر الإصابة بالفصام ووجدوا أن الأدوية المضادة للذهان لها تأثير كبير على التعبير الجيني.

حدد الباحثون آليات وراثية محددة تعطل قدرة المستقبلات الذاتية D2 على تنظيم تدفق الدوبامين لدى الأفراد المصابين بالفصام، "إذا تم اختراق المستقبلات الذاتية فإن تدفق الدوبامين داخل الدماغ يكون سيئًا ويتدفق الكثير من الدوبامين لفترة طويلة جدًا".

"حتى الآن لم يتمكن العلماء من فك شفرة ما إذا كانت صلة الدوبامين هي العامل المسبب أو مجرد وسيلة لعلاج الفصام، لكن أصبح لدينا أول دليل على أن الدوبامين هو عامل مسبب لمرض انفصام الشخصية".

وأضافت الباحثة "جينيفر إروين": "إن أحد الآثار الجانبية الرئيسية للأدوية المستخدمة في علاج الفصام هو قلة المتعة والفرح، ومن الناحية النظرية إذا تمكنا من استهداف مستقبل الدوبامين بالأدوية على وجه التحديد فقد تكون هذه استراتيجية جديدة للعلاج لن تحد من سعادة المريض بنفس القدر".

في عام 1976 ، اكتشف "سولومون سنايدر"، عالم الأعصاب من كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز، كيف تساعد الأدوية المضادة للذهان مرضى الفصام عن طريق خفض مستويات الدوبامين في الدماغ.

قال "سنايدر": "على مدى عقود، ناقش الناس علاقة الدوبامين بالفصام، لقد اعتادوا أن يقولوا أنه أمر مثير للاهتمام لكن لا يوجد دليل قوي! ولكن الآن بعد أن أصبح لدينا بيانات أكثر صرامة متاحة فليس علينا أن نسميها فرضية بعد الآن!".